非腸道頭孢菌素臨床藥理作用

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非腸道頭孢菌素(parenteralcephalosporins)是醫院最常用的抗感染藥物之一,按其發明時間先后分為第一、第二、第三和第四代。與喹諾酮類及氨基糖苷類抗生素相比,抗菌譜廣,對厭氧菌有效,作用時間長,耐受性好,副反應小,除腸球菌和對甲氧苯青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌外,不易產生耐藥變異體。另外,此類藥物在水溶液中穩定性較好,靜脈輸注后在血清和組織中能很快達到有效濃度。目前在門診治療中,非腸道頭孢菌素主要用于蜂窩組織炎、骨髓炎、心內膜炎、肺炎、慢性肺部感染、細菌性腦膜炎(特別是兒童)、骨盆炎及無并發癥的腎盂腎炎。

1結構及抗菌活性

第一代頭孢菌素的R7是一個簡單噻吩環,且酰基側鏈α-C原子未被取代。這類化合物對葡萄球菌和鏈球菌有效,但對腸球菌和主要的革蘭陰性菌如大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌和奇異變形桿菌無效,對革蘭陰性菌的作用隨酰基側鏈親脂性增強而減弱。第二代頭孢菌素中的頭孢羥唑(Cefamandole)在酰基側鏈α-C原子上引入羥基,對革蘭陰性菌的作用增強,頭孢氨

呋肟(Cefuroxime)引入甲氧氨基,增加了對β-內酰胺酶的穩定性,但對類桿菌屬、假單胞菌屬和腸桿菌的β-內酰胺酶除外。第三、第四代頭孢菌素的典型分子結構是R7中有氨基噻唑基和甲氧氨基。氨基噻唑基決定頭孢菌素的內在活性,它能增強頭孢菌素對藥理學受體如青霉素結合蛋白的親和力,特別是對革蘭陰性菌的青霉素結合蛋白,如頭孢氨噻(Cefotaxime)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)和頭孢吡肟(Cefepime)。若R7中的甲氧氨基被亞氨丙酸取代,如頭孢他定(Cefazidime)則對綠膿假單胞菌、Burkholderiacepacid和Acinetobacter的作用增強,但對葡萄球菌的作用減弱,因此甲氧氨基與對葡萄球菌的抗菌活性有關。頭孢吡肟結構中也有甲氧氨基,它對假單胞菌仍有高度抗菌活性,這是因為R3為帶正電荷的甲基吡咯烷基,它能增強藥物穿透革蘭陰性菌尤其是綠膿假單胞菌外膜的能力。通常R3為硫甲基四氮唑環時抗菌活性增強,如頭孢羥唑、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)和頭孢羥羧氧(Latamoxef),但能干擾維生素K合成,故有出血傾向,并對飲酒者可出現戒酒硫樣反應。

7位碳原子上引入甲氧基,具有這種結構的頭孢菌素稱作頭霉素(Cephamycins),頭孢氰唑(Cefmetazole)、頭孢西丁(Cefaxitin)和頭孢替坦屬于這一類。比較性研究表明,頭孢替坦對革蘭陰性菌作用較強,頭孢西丁對革蘭陽性菌作用較強。第三代頭孢菌素抗菌譜廣,應用不當可致菌群失調,引起二重感染,如葡萄球菌、腸球菌和綠膿假單胞菌感染等。第四代頭孢菌素的抗菌譜更廣,還會出現真菌如念珠菌屬引起的二重感染。

2作用機制

近年來研究結果表明,幾乎所有細菌以及衣原體等的細胞膜上都具有一簇能與青霉素和其它β-內酰胺類抗生素結合的蛋白,稱作青霉素結合蛋白,它是細胞壁合成所需的酶。細胞形成絲狀體還是球形體,取決于那種特殊轉肽酶被抑制,由于變形的細菌不能抵抗滲透壓,最終導致細菌體破裂溶解而死亡。另外,頭孢菌素還可激活內源性細菌溶素,由此觸發細胞自溶。

各類細菌均有其特殊的青霉素結合蛋白譜型,1、2、3型青霉素結合蛋白是革蘭陰性菌細胞繁殖所必需的,而4、5、6型青霉素結合蛋白作用不大,細菌對特異性頭孢菌素的敏感性取決于頭孢菌素對青霉素結合蛋白的親和力。頭孢噻吩(Cefalothin)對革蘭陽性菌如葡萄球菌的青霉素結合蛋白具有高度親和力,有氨基噻唑基的頭孢菌素,如頭孢氨噻、頭孢唑肟、頭孢曲松和頭孢他定,對革蘭陰性菌的青霉素結合蛋白具有高度親和力,因此對革蘭陰性菌的活性顯著增強。

3藥物動力學

3.1吸收:口服給藥是常用的給藥途徑,但若藥物無口服劑型(如萬古霉素和氨基糖苷類)或腸吸收功能差時,如發生腹瀉、惡心、嘔吐,術后以及某些嚴重感染情況時,就必須使用非腸道藥物。通常非腸道藥物都是通過靜脈輸注達到體內最大血藥濃度,而肌肉注射可作為靜脈輸注后的跟蹤治療,它也是兒童的給藥途徑之一。由于大多數頭孢菌素尤其是一些很有效的頭孢菌素的胃腸道吸收有限,因此只能非腸道給藥,而且非腸道給藥與口服給藥相比,在血清和組織中均可獲得較高藥物濃度,如靜脈輸入1g頭孢菌素類藥物后血清峰濃度可達40~150mg/L,是口服后血藥濃度的10倍。因此就門診病人的療效和依從性而言,頭孢菌素類非腸道給藥優于口服給藥。

3.2分布:所有β-內酰胺類抗生素的分布容積(Vd)都受細胞外空間的限制。非腸道頭孢菌素的Vd是體重的15%~40%,蛋白結合率高的頭孢菌素,其Vd低,而蛋白結合率低的則青霉素結合蛋白Vd高,但蛋白結合率對頭孢菌素的組織滲透沒有明顯影響。第三、第四代的頭孢菌素能滲透到腦脊液,常見的腦膜炎病原體如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、大腸桿菌及偶見克雷白桿菌都對第三代頭孢菌素敏感。臨床常用頭孢氨噻、頭孢曲松和頭孢他定治療假單胞菌引起的腦膜炎,除兒童外,門診腦膜炎病人不宜使用。

3.3排泄:非腸道頭孢菌素大多為極性水溶性化合物,主要以原形從尿中排泄,而頭孢曲松的40%和頭孢哌酮的70%是由膽汁中排泄。劑量間隔取決于血清半衰期、對靶位微生物的最小抑菌濃度(MICs)及病人臨床癥狀。大多數非腸道頭孢菌素的消除半衰期是1~2h,因此每天需用藥3次。頭孢他定、頭孢吡肟和頭孢唑肟等第三、第四代非腸道頭孢菌素雖然半衰期短,但由于對相關病原體的MICs較低,故每天用藥2次獲得臨床療效。而頭孢曲松半衰期2~8h,劑量間隔可以是24h。此外可以選擇肌肉注射以延長藥物在體內滯留時間,使劑量間隔延長〔1〕。4門診病人的應用非腸道抗感染藥物治療門診病人時,劑量間隔是必須考慮的一個問題。理想的劑量間隔是24h,符合這一要求的抗感染藥物有:替考拉寧(Teicoplanin)、氨基糖苷類、某些喹諾酮類(如氟羅沙星和諾氟沙星)及頭孢菌素中的頭孢曲松。門診病人致病菌與住院病人不同,主要是鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌,而綠膿假單胞菌和類桿菌屬較少見,其它致病菌不常見,而且對頭孢菌素類耐藥的MRSA和腸球菌也較少見。第三和第四代頭孢菌素抗菌譜廣且對β-內酰胺酶非常穩定,應在致病菌還未被識別前先于第一、第二代頭孢菌素使用。

參考文獻

1.BaskinMN,RourKe.EJ,FleisherGR.Outpatienttreatmentoffebrileinfants28to89daysofagewithintramuscularadministrationofceftriaxone.JPediatr,1992,120(1):22.